Sindrome di Cushing sintomi, cause e cura

Quella della sindrome di Cushing è una condizione caratterizzata da eccesso di glucocorticoidi, conseguente all’eccessiva produzione surrenalica per causa primitiva o per l’eccessiva produzione di ACTH da tumore ipofisario (o altro tumore).

Venne riconosciuta per la prima volta nel 1932 dal chirurgo americano Harvey Williams Cushing, il medico considerato il padre della neurochirurgia.

Sintomi Sindrome di Cushing, sindrome o malattia?

Quando il disturbo viene definito come sindrome di Cushing, ci si riferisce alla sindrome clinica, che può avere cause molteplici, mentre il termine di malattia di Cushing identifica l’adenoma ipofisario ACTH-secernente, una delle cause della sindrome clinica.

In condizioni normali, i glucocorticoidi secreti dalla corteccia del surrene, soprattutto il cortisolo, influenzano la risposta dell’organismo allo stress, stimolando numerose funzioni corporee e sostenendo quelle vitali.

Per questa serie di attivazioni ormonali, l’ipercortisolismo alla base della sindrome di Cushing è la causa di una lunga serie di sintomi che influenzano le condizioni generali di molti organi.

Classificazione della sindrome

La più comune classificazione è quella che distingue:

• le forme ACTH-dipendenti
• le forme ACTH-indipendenti

Le forme di ipercortisolismo cosiddette ACTH-dipendenti sono dovute a:

• adenomi ipofisari ACTH-secernenti (la malattia di Cushing, il 70% di tutte le forme di sindrome diagnosticate, prevalentemente si tratta di microadenomi più piccoli di 10 mm di diametro);
• produzione ectopica di ACTH (sindrome dell’ACTH ectopico) ad opera di tumori extraipofisari (carcinomi polmonari a piccole cellule, tumori pancreatici, carcinoidi bronchiali, carcinoma midollare della tiroide, tumori del timo, …).

Le forme di ipercostisolismo cosiddette ACTH-indipendenti sono dovute a:

• una forma iatrogena, frequente, da somministrazione esogena di glucocorticoidi a scopo terapeutico o da assunzione surrettizia di steroidi;
• sindromi di Cushing sorrette da tumori surrenalici (adenomi, più raramente carcinomi, che insieme rappresentano il 10-15% delle sindromi di Cushing “spontanee”);
• iperplasia Surrenalica Nodulare.

Gli adenomi surrenalici sono tumori capsulati (di circa 1-6 cm di diametro, peso tra 10 e 70 grammi) prevalentemente costituiti da cellule chiare della zona fascicolare, mentre i carcinomi surrenalici hanno un peso superiore ai 100 grammi, possono raggiungere anche alcuni chilogrammi. I carcinomi surrenalici sono ipervascolarizzati ed incapsulati, ma tendono a invadere localmente (rene, fegato, retroperitoneo) e a metastatizzare a distanza (fegato, polmoni) per via ematogena.

Quadro clinico

Quando bisogna diagnosticare la Sindrome di Cushing, si guardano alcuni fattori come:

• obesità (presente nel 90% dei pazienti), principalmente conscentrata sul volto (facies lunaris), sul collo (gibbo di bufalo), nelle zone del tronco e all’addome, gli arti sono risparmiati;
• alterazioni cutanee che includono la pletora del volto, l’atrofia dell’epidermide e del tessuto connettivo sottocutaneo, con frequente presenza di striae rubrae sull’addome e di ecchimosi;
•  iperpigmentazione, frequente nella sindrome di Cushing da ACTH ectopico;
• acne (nel 35% dei pazienti);
•  ipotrofia e debolezza muscolare, osteopenia;
•  irsutismo (nell’80% tipico delle donne) è presente per la concomitante ipersecrezione di androgeni;
•  ipertensione e manifestazioni neuropsichiche (neurolabilità, euforia, depressione, psicosi) sono osservabili nella maggioranza dei pazienti;
•  disfunzione gonadica si rilevano sia nelle donne (disordini mestruali fino all’amenorrea) sia negli uomini (riduzione della libido, impotenza);
•  ipercalciuria indotta dai glicocorticoidi porta alla nefrolitiasi nel 15% dei casi;
•  iperlipidemia.

Sintomi comuni della Sindrome di Cushing

• Aumento di peso improvviso, soprattuto aumento del grasso a livello addominale
• Irsutismo (eccesso di peluria) nella donna su viso e mento
• Amenorrea
• Aumento del grasso intorno al collo (sul collo si crea una piccola gobba)
• Assottigliamento di braccia e gambe
• Affaticamento
• Irritabilità
• Rossore al viso
• Smagliature rossastre a livello addominale
• Difficoltà nella concentrazione
• Difficoltà con la memoria a breve termine
• Ipertensione arteriosa

Sintomi secondari

Altri sintomi sono:

• Insonnia
• Infezioni ricorrenti
• Pelle sottile e fragile
• Facilità di echimosi della cute
• Depressione
• Fragilità ossea
• Acne
• Calvizie maschile
• Gonfiore a mani e piedi
• Diabete

Per quanto concerne l’obesità, solitamente è di grado lieve-moderato, per lo più di tipo tronculare e non degli arti, il tessuto adiposo si deposita in sedi caratteristiche, come la regione cervicale (gibbo di bufalo), le fossette sovraclaveari e attorno alle guance e nella regione temporale.

Osteoporosi

L’osteoporosi è la condizione caratterizzata da una ridotto contenuto di calcio nelle ossa, gli individui sono più fragili e soggetti a fratture. Nel quadro clinico si nota un aumento dell’ipersecrezione di ACT surrenalico e conseguente aumento dell’osteoporosi o un suo possibile peggioramento.

Alterazioni psichiatriche

Nel paziente l’eccesso di cortisolo e/o ACTH determina instabilità e depressione del tono dell’umore.

Alterazioni sessuali
Il GnRH è un ormone che viene secreto in modo pulsatile dall’ipotalamo e che con la sua pulsatilità regola la funzione sessuale. I glicocorticoidi interferiscono con la secrezione pulsatile di GnRH.

Alterazioni cardiovascolari
L’ipertensione arteriosa si riscontra nel 75% dei pazienti con sindrome di Cushing.

Diagnosi di laboratorio

Al controllo clinico si riscontrano valori elevati di cortisolemia, soprattutto i livelli del cortisolo libero urinario delle 24 ore, non normalizzabili con il test di soppressione (1 mg di desametasone somministrato alle ore 24).

• Il dosaggio dell’ACTH consente di differenziare le forme ACTH-dipendenti dalle forme ACTH-indipendenti (spontanee o iatrogene), nelle quali l’ACTH è indosabile, in quanto soppresso dagli elevati livelli di cortisolo.
• I livelli di ACTH sono in genere particolarmente elevati nelle forme di sindrome di Cushing da ACTH ectopico.
• Il test di stimolazione con CRH evocherà una risposta dell’ACTH (e quindi un aumento della cortisolemia) solo nella malattia di Cushing, ma non nella sindrome di Cushing da ACTH ectopico o nelle forme ACTH-indipendenti.

Esami radiologici

Il referto dell’esame radiologico può mettere in evidenza problemi surrenalici:

• tramite TC dei surreni nelle forme ACTH-indipendenti;
• tramite RMN della sella turcica nelle forme ACTH-dipendenti;
• tramite il cateterismo dei seni petrosi inferiori con dosaggio bilaterale dell’ACTH (dopo stimolazione con CRH) che consente di localizzare il tumore in una delle due emiipofisi.

Terapia

La terapia è chirurgica e consiste nell’asportare il tumore che causa l’aumentata produzione di cortisolo. Se si tratta di adenoma ipofisario l’intervento chirurgico viene effettuato dal neurochirurgo per via trans-naso-sfenoidale, negli altri casi interviene l’endocrino-chirurgo od il chirurgo generale asportando il tumore che causa l’ipercortisolismo quale che sia la sua localizzazione.

Nei casi in cui non è stato possibile individuare la causa del tumore può essere indicato l’uso di farmaci surrenostatici, che riducono la produzione di cortisolo da parte dei surreni. Altri farmaci sono attualmente in studio come opzioni terapeutiche.

• Quando il tumore è un carcinoma si associa il trattamento medico con mitotano, aminoglutetimide o ketoconazolo, frequentemente con una ridotta secrezione di glucocorticoidi.
• La chemioterapia tradizionale e la radioterapia esterna sono in questo caso inefficaci.
• Nelle forme di sindrome di Cushing da ACTH ectopico, la terapia consiste nel trattamento del tumore primitivo sede di produzione dell’ACTH ectopico.

La malattia di Cushing da adenoma ipofisario ACTH-secernente è trattata mediante adenomectomia ipofisaria (rimozione per via transfenoidale) con eventuale radioterapia dell’ipofisi o terapia medica dell’ipercortisolismo in caso di insuccesso.

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