Ruolo dei linfociti T, nuove strategia terapeutiche nate dalla ricerca scientifica che in Italia vanta nomi autorevoli e passi da gigante nella lotto contro il cancro al colon retto.

Il tumore del colon-retto rappresenta una delle forme più diffuse di cancro a livello globale, classificandosi come la terza neoplasia più comune in tutto il mondo. I dati del rapporto del 2022 indicano che nel 2020 sono stati registrati circa due milioni di nuove diagnosi di carcinoma del colon-retto, con un triste bilancio di quasi un milione di decessi, collocando questa patologia al terzo posto tra le forme tumorali più frequenti e al secondo posto tra le cause di mortalità a causa di neoplasie, subito dopo il carcinoma del polmone. In questo momento, circa 5,5 milioni di individui a livello mondiale convivono con la diagnosi di carcinoma del colon-retto.

Ruolo dei Linfociti T nella ricerca

Il sistema immunitario riveste un ruolo fondamentale nel controllo della crescita del carcinoma del colon-retto, tuttavia, ricerche recenti hanno dimostrato che esso può avere un impatto bivalente, agendo sia in modo antitumorale che protumorale. In altre parole, il sistema immunitario può svolgere un doppio ruolo nella regolazione della crescita tumorale.

Cosa sono i checkpoint

Sono identificabili tre meccanismi che spiegano come una risposta inizialmente volta a contrastare il tumore possa poi essere riorientata per favorire la sua proliferazione. Un aspetto di particolare rilievo, dal punto di vista della traslazione di queste scoperte in terapie per i pazienti affetti da carcinoma del colon-retto, è rappresentato dai cosiddetti “checkpoint” e inibitori.

I checkpoint rappresentano dei punti di controllo essenziali, ossia dei meccanismi che regolano fisiologicamente la risposta immunitaria. Quando il nostro organismo è colpito da un’infezione virale, viene innescata una risposta immunitaria iniziale, condotta dai linfociti, che ha lo scopo di debellare il virus. Tuttavia, una volta eliminato il patogeno, è necessario spegnere questa risposta, poiché il suo prolungarsi potrebbe rivelarsi dannoso per i tessuti dell’ospite. Questo processo di spegnimento è orchestrato da una serie di “interruttori” noti come checkpoint.

Le cellule tumorali, comprese quelle coinvolte nel carcinoma del colon-retto, in un determinato momento del loro sviluppo, esprimono questi checkpoint per ridurre l’attività del sistema immunitario. Tale meccanismo si attiva poiché le cellule tumorali subiscono mutazioni che ne inducono la perdita di alcune molecole e l’acquisizione di altre. Il risultato finale è la sabotazione della risposta immunitaria, con il conseguente spegnimento dell’azione e delle funzioni dei linfociti, che originariamente miravano a bloccare la crescita e a distruggere le cellule tumorali.

Combattere il Tumore del Colon-Retto

Il tumore del colon-retto risponde positivamente alla terapia quando diagnosticato precocemente, a tal punto da permettere la completa remissione della malattia. Tuttavia, in presenza di uno stadio avanzato della patologia, la risposta immunitaria risulta fondamentale per contrastare il cancro, benché le cellule tumorali spesso riescano a sfuggire a tale difesa attraverso tre principali meccanismi:

  • Disattivazione della Risposta Immunitaria tramite Checkpoint Immunitari. Le cellule tumorali impiegano i checkpoint immunitari per annullare l’azione del sistema immunitario.
  • Riprogrammazione delle Cellule del Sistema Immunitario da parte delle Cellule Tumorali. Le cellule tumorali manipolano le cellule del sistema immunitario per ottenere un vantaggio a loro favore.
  • Microambiente Tumorale. Il microambiente in cui il tumore si sviluppa può favorire o ostacolare la crescita tumorale.

Cosa ci dice la ricerca, ecco i nuovi  promettenti Approcci Terapeutici

Per combattere questi meccanismi, si stanno studiando diverse strategie terapeutiche. Gli anticorpi monoclonali rappresentano una soluzione potenzialmente efficace. Questi anticorpi, prodotti in laboratorio, sono progettati per attaccare specifiche molecole presenti sulla superficie delle cellule tumorali. In particolare, gli inibitori dei checkpoint immunologici, come il blimumab, sono anticorpi monoclonali che impediscono alle cellule tumorali di spegnere la risposta immunitaria bloccando l’interazione tra le molecole coinvolte nei checkpoint.

Gli anticorpi monoclonali possono anche essere utilizzati per contrastare la riprogrammazione delle cellule del sistema immunitario da parte delle cellule tumorali, prevenendo la produzione di molecole che favoriscono la crescita del tumore. Inoltre, i farmaci mirati al microambiente tumorale possono inibire la crescita e la diffusione del tumore, agendo sulle molecole coinvolte nella metastatizzazione.

Inoltre, sono emersi studi su molecole come CCRL2, il recettore 2 delle chemochine, che possono svolgere un ruolo nell’integrità e nella rigenerazione dell’epitelio intestinale, contribuendo così all’attività antitumorale. Ulteriori ricerche sperimentali sono in corso per confermare questa ipotesi.

Il ruolo dei linfociti T nelle nuove ricerche per la cura del cancro al colon

Il Microambiente Tumorale nei Tumori del Colon-Retto è stato attentamente analizzato da un gruppo di ricercatori presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele e l’Università Vita-Salute San Raffaele, sotto la guida della Professoressa Chiara Bonini, esperta in Scienze Tecniche Mediche Applicate alla Facoltà di Medicina e Chirurgia di UniSR. Lo studio ha portato alla luce nuovi percorsi rivoluzionari nel campo delle immunoterapie per il trattamento dei tumori del colon-retto e delle relative metastasi epatiche, aprendo nuove prospettive nell’ambito delle terapie innovative.

Questo studio, pubblicato sulla rinomata rivista scientifica “Gut” fa parte di un programma finanziato dall’AIRC 5×1000, dedicato allo sviluppo di terapie all’avanguardia per combattere le metastasi epatiche derivanti da tumori del colon e del pancreas.

Nel contesto delle cellule immunitarie che infiltrano il tessuto tumorale nei pazienti affetti da tumore del colon-retto primario e metastatico, emerge un gruppo di difensori del nostro organismo: i linfociti T. Tuttavia, all’interno del tessuto tumorale, numerosi fattori ne ostacolano la piena funzionalità.

Un’analisi mirata, volta a individuare il preciso fenotipo dei linfociti T che infiltrano il tumore, ha rivelato che sia i linfociti T che combattono il tumore del colon-retto primario che quelli che affrontano le metastasi epatiche condividono una particolare molecola chiamata CD39, coinvolta nei processi metabolici. Questa molecola fa parte di una serie di recettori di inibizione, poiché ostacola l’efficace funzionamento dei linfociti T.

Attraverso l’impiego della tecnologia CRISPR/Cas9, una sorta di “forbici molecolari,” i ricercatori hanno rimosso il CD39 dai linfociti T e hanno sostituito il recettore T naturale, noto come TCR (T Cell Receptor), con un recettore specifico per il tumore. Quest’ultimo è stato isolato dalle cellule del sangue di donatori sani ed è in grado di riconoscere la proteina HER-2, che è già bersaglio di alcune terapie antitumorali attualmente in uso nella pratica clinica.

Queste modifiche genetiche ai linfociti hanno creato una “forza d’assalto” di linfociti diretti contro il tumore, capaci di resistere ai segnali inibitori provenienti dal microambiente tumorale.

La Dott.ssa Alessia Potenza, autrice principale dello studio, ha dichiarato: “Questo studio si basa su un’analisi approfondita del microambiente tumorale, dimostratosi di cruciale importanza nella scelta delle manipolazioni genetiche da applicare ai linfociti T. Ciò è stato possibile grazie al contributo generoso dei pazienti che hanno concesso il loro tessuto tumorale e tessuto sano per la ricerca scientifica, aprendo a importanti prospettive per la cura del tumore del colon-retto.”

E poi aggiunge: “La comparazione tra il tumore primario e le metastasi ha permesso di identificare meccanismi molecolari comuni che operano in entrambi i tessuti”. L’identificazione di molecole bersaglio ha aperto la strada allo sviluppo e alla validazione di geni terapeutici mirati per potenziare le cellule del sistema immunitario contro questo tipo di tumore.

Links esterniSe vuoi saperne un pò di più, leggere qualche articolo scientifico in inglese o delle fonti ufficiali, ti proponiamo degli spunti interessanti.
  • Ospedale San Raffaele
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