Il ruolo intestinale nella gotta, una nuova ricerca svela l’influenza del microbiota sui livelli di acido urico

Negli ultimi anni, la gotta, una patologia infiammatoria molto diffusa caratterizzata da elevati livelli di acido urico serico (SUA), è stata associata al microbiota intestinale. Il microbiota intestinale (GM) potrebbe influenzare il metabolismo dell’acido urico, agendo sulla metabolizzazione di acidi grassi a catena corta e purine. Tuttavia, non è ancora chiaro se esista un nesso causale tra la disbiosi del GM e lo sviluppo della gotta. Questo studio ha esaminato la possibile associazione causale tra la composizione del microbiota intestinale, la gotta e i valori di SUA mediante una tecnica denominata “Mendelian randomization” (MR).

Gli autori hanno condotto un’indagine utilizzando varianti genetiche come variabili strumentali (IVs) per valutare il rapporto causale tra il microbiota intestinale e i livelli di acido urico serico. Inoltre, è stata effettuata un’analisi di reverse Mendelian randomization con polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) associati ai livelli di acido urico serico e agli SNPs associati alla gotta come variabili strumentali, con i livelli di SUA e la gotta come esposizioni di studio e il microbiota intestinale come esito dello studio, al fine di valutare l’eventuale influenza causale della gotta e dei livelli di SUA sul GM.

Per condurre lo studio, i ricercatori hanno utilizzato i dati dell’associazione genetica del microbiota intestinale (GM) del progetto MiBioGen, che comprendeva dati di sequenziamento dell’RNA ribonucleico 16s e informazioni sul genotipo di 18.340 persone. Lo studio ha coinvolto 211 taxa microbici, suddivisi in 131 generi, 35 famiglie, 20 ordini, 16 classi e 9 phyla. I dati dell’associazione genetica per i livelli di acido urico serico sono stati ottenuti da una meta-analisi pubblicamente disponibile, che includeva i dati di 457.690 persone partecipanti a 74 studi. Inoltre, una meta-analisi su 763.813 persone e 13.179 casi di gotta ha fornito dati sull’associazione genetica con la gotta. Gli SNPs collegati ai taxa microbici intestinali hanno superato la soglia di significatività a livello genoma (p-value inferiore a 5 x 10^-8), garantendo la robustezza dei dati e la correttezza delle conclusioni.

Dopo aver escluso 15 taxa microbici intestinali sconosciuti dai dati di MiBioGen, sono rimasti 196 taxa microbici intestinali appartenenti a cinque livelli per l’analisi. Complessivamente, 2.410 IVs erano associati ai 196 taxa microbici intestinali per quanto riguarda i livelli di acido urico serico e 2.412 IVs erano associati ai 196 taxa per la gotta. Per i polimorfismi a singolo nucleotide utilizzati come variabili strumentali, i valori di F-statistic variavano da 11 a 207, confermando l’assenza di bias strumentale.

Dopo la standardizzazione e la selezione degli SNPs, sono stati individuati 28 polimorfismi a singolo nucleotide associati alla gotta per 20 taxa microbici intestinali e 29 SNPs associati ai livelli di acido urico serico per 21 taxa microbici intestinali. Inoltre, 12 SNPs correlati al GM complessivo sono stati selezionati come IVs tra i 196 taxa. Ciascun SNP presentava un valore di F-statistic superiore a 10, garantendo la validità delle variabili strumentali. Cinque taxa erano correlati ai livelli di acido urico serico e dieci erano associati alla gotta.

L’analisi di reverse Mendelian randomization ha mostrato sei SNPs associati alla gotta per cinque taxa di microbiota intestinale e 35 SNPs associati ai livelli di acido urico serico per 31 taxa microbici, indicando che la gotta influenzava la composizione di cinque taxa del GM, mentre i livelli di SUA influenzavano la composizione di 30 taxa del GM. In particolare, i livelli di SUA mostravano correlazioni negative con i ceppi Lachnospiraceae FCS020 e NC2004. In base a ricerche precedenti, gli autori hanno proposto l’esistenza di un potenziale meccanismo di feedback negativo tra il phylum Actinobacteria e i livelli di SUA.

Correlazione della gotta con i ceppi melainabacteria e betaproteobacteria

Al contrario, il genere Escherichia era positivamente associato ai livelli di acido urico serico. Inoltre, la gotta mostrava una correlazione positiva con i ceppi melainabacteria e betaproteobacteria, con valori di odds ratio (OR) di 1,1 e 1,2, rispettivamente. Inoltre, l’analisi ha indicato che microbi come Actinomycetales, Gastranaerophilales, Burkholderiales, Actinomycetaceae e Porphyromonadaceae aumentavano il rischio di gotta, con valori di OR di 1,2, 1,1, 1,3, 1,2 e 1,2, rispettivamente.

Inoltre, sono state osservate correlazioni positive tra il genere Ruminococcaceae UCG011 (OR, 1.1) e la gotta. Al contrario, le specie Anaerotruncus (OR, 0.8) mostravano associazioni negative con la gotta. Le analisi dei rapporti Wald per la gotta hanno inoltre dimostrato correlazioni negative con la famiglia Oxalobacteraceae (OR, 0.6), il genere Romboutsia (OR, 0.7), il genere Ruminococcus (OR, 0.7) e il genere Tyzzerella (OR, 0.8).

Il team ha proposto due nuove relazioni tra i taxa del GM (genere Prevotella e genere Faecalibacterium), i livelli di acido urico serico e la gotta. Mentre il genere Prevotella era positivamente associato ai livelli di acido urico serico e alla gotta, è stata osservata una correlazione negativa per il genere Faecalibacterium. Le analisi di sensibilità non hanno rilevato pleiotropia orizzontale, eterogeneità o potenziali valori anomali. Le correzioni di Bonferroni hanno mostrato risultati significativi solo per Betaproteobacteria e Burkholderiales in relazione alla gotta.

I risultati dello studio indicano che l’abbondanza di taxa del GM previsti geneticamente ha un’influenza significativa sui livelli di acido urico serico e lo sviluppo della gotta. Inoltre, la composizione del GM è influenzata sia dalla gotta che dai livelli di SUA. Questi risultati forniscono informazioni importanti per la terapia della gotta. Tuttavia, è necessario condurre ulteriori studi per stabilire collegamenti causali specifici. L’approfondimento dei processi molecolari che stanno alla base delle interazioni reciproche tra il GM e la gotta o i livelli di SUA richiede ulteriori esperimenti su animali e indagini su popolazioni.