Fibrosi cistica

La fibrosi cistica è una patologia genetica di tipo ereditario, caratterizzata da alterazioni che interessano soprattutto le ghiandole esocrine, con effetti rilevanti su diversi organi, in particolare sui polmoni e sul pancreas. La causa primaria risiede in mutazioni del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), il quale codifica per una proteina fondamentale nel trasporto degli ioni cloruro e sodio attraverso le membrane cellulari degli epiteli. La disfunzione di questa proteina porta alla formazione di secrezioni mucose dense e viscose, che compromettono progressivamente la funzione degli organi interessati.

La fibrosi cistica è una malattia che coinvolge diversi organi e sistemi, con un impatto principale su apparato respiratorio, digerente e riproduttivo, ma può interessare anche altre strutture dell’organismo

Dal punto di vista clinico, la fibrosi cistica si manifesta prevalentemente con problemi a livello respiratorio e gastrointestinale. Nei polmoni, il muco spesso e appiccicoso ostruisce le vie aeree, favorendo l’insorgenza di infezioni ricorrenti, infiammazioni croniche e danni progressivi al tessuto polmonare. Questo si traduce in tosse persistente, difficoltà respiratorie e, nel tempo, insufficienza respiratoria. A livello digestivo, la malattia provoca un’insufficienza pancreatica esocrina, riducendo l’apporto di enzimi necessari alla digestione e causando malassorbimento, feci grasse (steatorrea), rallentamento della crescita nei bambini e malnutrizione negli adulti.

La fibrosi cistica è causata da mutazioni del gene CFTR, che codifica una proteina fondamentale per il trasporto degli ioni cloruro e bicarbonato attraverso la membrana delle cellule epiteliali. Normalmente, questa proteina regola l’equilibrio ionico e mantiene l’idratazione delle secrezioni mucose. In presenza della malattia, la proteina CFTR è difettosa o assente, provocando un’alterazione nel passaggio degli ioni e la formazione di muco denso, viscoso e poco idratato, che compromette la funzione di diversi organi.

Si osserva un ispessimento e un’ostruzione dei dotti delle ghiandole mucose, soprattutto nei polmoni, pancreas, intestino e fegato. Il muco vischioso nelle vie respiratorie favorisce l’accumulo di materiale infiammatorio e infezioni batteriche, determinando infiammazione cronica, necrosi e fibrosi dei tessuti. Nel pancreas, l’ostruzione dei dotti esocrini causa danni progressivi agli acini, compromettendo prima la funzione esocrina e poi anche quella endocrina, con possibili complicanze come pancreatite cronica e diabete.

Anatomicamente, l’accumulo di muco denso nei bronchi porta a dilatazioni permanenti delle vie aeree (bronchiectasie), alterando la struttura polmonare e favorendo infezioni ricorrenti. La fibrosi polmonare riduce la superficie utile per lo scambio gassoso, causando insufficienza respiratoria. Nel tratto gastrointestinale, l’ostruzione del dotto pancreatico impedisce il passaggio degli enzimi digestivi nell’intestino, provocando malassorbimento e danni intestinali. Anche il fegato può essere interessato da fibrosi a causa dell’ostruzione delle vie biliari.

Le conseguenze principali riguardano la compromissione di polmoni e pancreas, che costituisce la causa principale di morbilità e mortalità. Il muco denso blocca le vie respiratorie, aumentando il rischio di infezioni e infiammazioni croniche che danneggiano il tessuto polmonare. L’insufficienza pancreatica provoca carenze nutrizionali e rallentamento della crescita. Inoltre, la perdita eccessiva di sali attraverso il sudore può causare squilibri elettrolitici, disidratazione e problemi cardiovascolari. Anche il sistema riproduttivo può essere colpito, con infertilità dovuta a ostruzioni nei dotti deferenti negli uomini o alterazioni del muco cervicale nelle donne.

La malattia si manifesta in questo modo perché il difetto della proteina CFTR altera l’equilibrio ionico e il pH delle secrezioni, compromettendo l’idratazione e la fluidità del muco. Il conseguente accumulo di secrezioni dense ostruisce i dotti escretori, causando infiammazione cronica e danni progressivi ai tessuti. La fibrosi che ne deriva è una risposta patologica a questi processi infiammatori, che altera la struttura e la funzione degli organi coinvolti, con effetti su tutto l’organismo.

Col tempo, posso correlarsi anche un diabete secondario a danno pancreatico. Altri organi coinvolti includono il fegato, l’intestino, le vie nasali e, per i pazienti maschi, i dotti deferenti. Le ghiandole sudoripare producono un sudore particolarmente ricco di sale, caratteristica diagnostica tipica della malattia.

Sintomi

I sintomi più frequenti a livello respiratorio comprendono una tosse persistente e produttiva, causata dalla presenza di muco denso che ostruisce le vie aeree. Spesso si verificano infezioni ricorrenti delle vie respiratorie, come bronchiti, polmoniti e sinusiti, dovute all’accumulo di secrezioni e alla proliferazione batterica, in particolare da Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus. Con il progredire della malattia può comparire dispnea, cioè difficoltà respiratoria, oltre a modificazioni anatomiche come bronchiectasie (dilatazioni permanenti dei bronchi) e iperinflazione polmonare, che riducono la funzionalità polmonare. Nei casi più gravi può insorgere pneumotorace, con collasso del polmone.

Dal punto di vista gastrointestinale, la fibrosi cistica si manifesta con insufficienza pancreatica esocrina, che comporta una ridotta produzione di enzimi digestivi e quindi un malassorbimento di nutrienti, in particolare grassi e proteine. Questo provoca steatorrea (feci grasse e maleodoranti), diarrea, dolori addominali e difficoltà digestive. Nei bambini si osservano spesso scarso accrescimento e ritardo ponderale. Sono frequenti anche ostruzioni intestinali, come l’ileo meconiale nei neonati o blocchi intestinali in età più avanzata. La malattia può evolvere verso pancreatite cronica e, con il tempo, a diabete secondario per danno endocrino. A livello epatico possono svilupparsi fibrosi e cirrosi a causa dell’ostruzione dei dotti biliari intraepatici, oltre a calcoli biliari e disfunzioni della cistifellea.

Per quanto riguarda il sistema riproduttivo, la fibrosi cistica provoca quasi sempre infertilità maschile, dovuta all’assenza o ostruzione dei dotti deferenti, mentre nelle donne la fertilità è spesso ridotta per l’ispessimento del muco cervicale che ostacola il passaggio degli spermatozoi.

Tra i sintomi meno comuni si evidenziano una sudorazione particolarmente salata, che può provocare squilibri elettrolitici e rischi di disidratazione, il clubbing digitale (ispessimento e deformazione delle dita), osteopenia e osteoporosi legate a malassorbimento e infiammazione cronica, e prolasso rettale conseguente a tosse intensa e malnutrizione. Possono comparire inoltre polipi nasali, sinusite cronica, dolori addominali ricorrenti e, in stadi avanzati, complicanze cardiovascolari legate a insufficienza respiratoria e ipertensione polmonare.

Diagnosi

Il primo passo è rappresentato dal sospetto clinico, che nasce dalla presenza di sintomi compatibili con la patologia, come tosse cronica con escreato denso, infezioni respiratorie ricorrenti, malassorbimento per insufficienza pancreatica, ileo meconiale nei neonati, difficoltà nella crescita, infertilità maschile non spiegata oppure familiarità con la malattia.

Per diagnosticare la fibrosi cistica, uno degli esami cardine è il test del sudore, che valuta la concentrazione di cloruro presente nella sudorazione; nei pazienti affetti questa risulta significativamente aumentata. La sorveglianza clinica comprende controlli periodici mediante test di funzionalità respiratoria, indagini radiologiche e valutazioni dello stato nutrizionale, utili a monitorare l’evoluzione della patologia e a modulare la terapia.

Nei casi in cui la diagnosi risulti incerta, si può ricorrere al test del potenziale nasale trans-epiteliale (NPD), un esame funzionale che valuta l’attività del canale CFTR misurando la differenza di potenziale elettrico attraverso l’epitelio nasale.

La diagnosi può essere effettuata anche precocemente grazie allo screening neonatale, che prevede la misurazione della tripsina immunoreattiva (IRT) nel sangue del neonato. Se il valore è elevato, si procede con ulteriori test genetici o con il test del sudore.

Infine, esistono strumenti di diagnosi prenatale, possibili in caso di genitori entrambi portatori, tramite analisi del DNA fetale mediante villocentesi o amniocentesi. In ambito di procreazione medicalmente assistita, è disponibile la diagnosi genetica preimpianto (PGD) sugli embrioni.

Approccio terapeutico e gestione della malattia

Ad oggi, non esiste una cura risolutiva per la fibrosi cistica, ma la strategia terapeutica mira a limitare i sintomi e prevenire le complicanze. Il trattamento comprende la somministrazione di antibiotici per combattere le infezioni polmonari, la fisioterapia respiratoria per facilitare la rimozione del muco, l’uso di farmaci mucolitici, l’integrazione enzimatica pancreatica e una dieta ad alto contenuto calorico per contrastare il malassorbimento. Negli ultimi anni, sono stati introdotti nuovi farmaci chiamati modulatori della proteina CFTR, capaci di migliorare la funzionalità della proteina alterata e di rallentare il decorso della malattia. Questi trattamenti personalizzati hanno segnato una svolta significativa, migliorando sensibilmente la qualità della vita dei pazienti.

Grazie ai progressi nella diagnosi precoce, nella gestione clinica e nella terapia, l’aspettativa di vita dei soggetti affetti da fibrosi cistica è aumentata notevolmente rispetto al passato, con molti pazienti che oggi raggiungono e superano i 40 anni di età. Nonostante ciò, la malattia rimane una condizione complessa e impegnativa, che richiede un monitoraggio continuo e un approccio multidisciplinare. La ricerca è attivamente impegnata nello sviluppo di nuove terapie, soprattutto per le forme di fibrosi cistica dovute a mutazioni per le quali al momento non esistono trattamenti efficaci.

Fibrosi cistica, ecco le strategie di cura e le nuove prospettive

La fibrosi cistica si trasmette in modo autosomico recessivo: per manifestare la malattia è necessario ereditare due copie mutate del gene CFTR, una da ciascun genitore. I portatori sani, che possiedono una sola copia mutata, sono asintomatici e spesso non sanno di esserlo. In Italia, circa 1 persona su 30 è portatrice sana. Una coppia di portatori ha il 25% di probabilità, ad ogni gravidanza, di avere un figlio affetto dalla malattia. Oggi è possibile effettuare test genetici per identificare i portatori sani e per la diagnosi prenatale, consentendo alle coppie di pianificare consapevolmente la propria famiglia.

Nella gestione della fibrosi cistica, oltre alla diagnosi, è essenziale monitorare nel tempo la gravità e l’evoluzione della patologia. A tale scopo vengono utilizzate diverse scale cliniche e funzionali che non servono a diagnosticare la malattia, ma a quantificare il suo impatto sull’organismo e orientare le scelte terapeutiche.

1. Uno dei principali strumenti è il FEV1, ovvero il volume espiratorio forzato in un secondo, misurato tramite spirometria. Questo parametro riflette il grado di compromissione respiratoria: valori pari o superiori al 70% indicano una condizione lieve, tra il 40% e il 69% una forma moderata, e inferiori al 40% uno stadio avanzato.
2. Lo Shwachman-Kulczycki Score è un sistema di valutazione clinica che considera lo stato generale del paziente, la funzione polmonare, il quadro nutrizionale e i risultati radiologici. Il punteggio massimo è 100 e i valori al di sotto di 40 indicano un coinvolgimento severo.
3. Il Bhalla Score, basato su TAC ad alta risoluzione del torace, analizza il danno strutturale polmonare, come bronchiectasie e ispessimenti bronchiali: punteggi più alti corrispondono a danni più gravi.
4. Il Lung Clearance Index (LCI), ottenuto mediante washout di gas inerte, è un indice sensibile che rileva alterazioni precoci della ventilazione anche in pazienti con FEV1 normale.
5. Infine, il BMI (indice di massa corporea) è un indicatore fondamentale per valutare lo stato nutrizionale. Nei bambini si fa riferimento ai percentili, mentre negli adulti l’obiettivo è mantenere valori ≥22 nelle donne e ≥23 negli uomini.

Scale di valutazione e trattamento della fibrosi cistica:

Il trattamento della fibrosi cistica è complesso, multidisciplinare e personalizzato. L’obiettivo è rallentare il decorso della malattia, migliorare la qualità della vita e gestire le complicanze.

Una parte centrale della terapia è rappresentata dai modulatori CFTR, che migliorano la funzione della proteina alterata. Il tipo di farmaco utilizzato dipende dalla mutazione genetica presente. Ivacaftor agisce come potenziatore, mentre Lumacaftor, Tezacaftor ed Elexacaftor sono correttori. La combinazione Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor ha mostrato grande efficacia nei pazienti con almeno una mutazione F508del.

Per la gestione respiratoria si utilizzano mucolitici come la dornase alfa, soluzioni saline ipertoniche, fisioterapia respiratoria e, in alcuni casi, broncodilatatori. Le infezioni vengono trattate con antibiotici inalatori (tobramicina, colistina) o sistemici, a seconda della gravità. La prevenzione si completa con le vaccinazioni raccomandate.

Il supporto nutrizionale è cruciale e prevede l’impiego di enzimi pancreatici sostitutivi, vitamine liposolubili (A, D, E, K) e un’alimentazione ad alto contenuto calorico.

Le complicanze sistemiche vengono trattate con insulina nei casi di diabete, farmaci epatoprotettori in caso di epatopatia, e bisfosfonati o supplementi per contrastare l’osteoporosi. Nei casi più avanzati, può essere indicato il trapianto polmonare.

La fibrosi può portare a diverse complicazioni: la perdita eccessiva di sali nel sudore può causare squilibri elettrolitici, disidratazione, affaticamento, cali pressori e colpi di calore. La malattia può anche provocare osteopenia e osteoporosi, oltre a influire negativamente sulla fertilità maschile e femminile, attraverso ostruzioni nei dotti riproduttivi e alterazioni del muco cervicale. I sintomi variano notevolmente da persona a persona e nel tempo, condizionati da fattori genetici e ambientali.