Cos'è la sindrome di Turner: cause genetiche, sintomi, diagnosi prenatale e postnatale, trattamenti disponibili e comorbidità
La sindrome di Turner è una patologia genetica che colpisce unicamente le ragazze e le donne, caratterizzata dalla mancanza totale o parziale di uno dei due cromosomi sessuali X. Fu descritta per la prima volta nel 1938 dall’endocrinologo americano Henry Turner, da cui prende il nome, ed è anche nota come monosomia X o cariotipo 45,X.
Questa condizione nasce quando una femmina presenta soltanto un cromosoma X funzionante invece dei due abituali. La monosomia X può essere completa, ovvero tutte le cellule ne sono interessate, oppure parziale in caso di mosaicismo, una situazione in cui alcune cellule presentano il corredo cromosomico normale (46,XX), mentre altre mostrano anomalie come la perdita di un cromosoma X o alterazioni strutturali. La causa risiede in un errore casuale nella divisione cellulare durante la formazione degli ovuli o spermatozoi, noto come nondisgiunzione. La sindrome non è ereditaria, e non è correlata all’età materna o a fattori ambientali.
Un ruolo importante è svolto anche dal gene SHOX, localizzato sul braccio corto del cromosoma X. L’assenza di una sua copia è implicata nelle alterazioni scheletriche tipiche della sindrome, come la bassa statura
La sindrome non è considerata ereditaria nella quasi totalità dei casi. Non vi è alcuna correlazione documentata con l’età della madre o con fattori ambientali noti. Non sono disponibili stime epidemiologiche aggiornate e ufficiali relative all’Italia. Dati provenienti da studi clinici e registri specialistici – come quelli coordinati da Mazzanti e Cacciari – hanno permesso di individuare una correlazione tra particolari cariotipi, in particolare la monosomia completa 45,X, e un’aumentata incidenza di malformazioni cardiache congenite.
In Italia, gruppi di studio come l’Italian Study Group for Turner Syndrome svolgono un ruolo rilevante nel monitoraggio e nella gestione clinica della popolazione affetta.
| Aspetto | Valore medio stimato |
|---|---|
| Incidenza alla nascita | 1 ogni 2.000–5.000 femmine |
| Prevalenza alla nascita | ~0,05 % (50/100.000 femmine) |
| Aborti spontanei nel 1° trim. | 99 % dei feti affetti |
| Prevalenza nati vivi (USA) | 1,9/10.000 femmine (live birth) |
Sintomi
I segni più tipici della sindrome di Turner comprendono un collo corto con pieghe laterali (pterigio del collo), una posizione bassa delle orecchie, una linea di attaccatura dei capelli arretrata nella parte posteriore della testa e una statura inferiore alla media. Spesso le mani e i piedi appaiono gonfi a causa di linfedema.
Un aspetto molto frequente è la mancata o incompleta comparsa dei caratteri sessuali secondari, come lo sviluppo del seno e l’inizio del ciclo mestruale, dovuti all’insufficienza ovarica. Altri segni comuni includono anomalie scheletriche, difetti cardiaci congeniti (ad esempio coartazione aortica o aorta bicuspide), problemi renali, e talvolta difficoltà nell’apprendimento o disturbi comportamentali.
È raccomandato un attento monitoraggio della crescita staturale, con eventuale impiego dell’ormone della crescita per contrastare la bassa statura. La funzionalità ovarica, frequentemente compromessa, richiede una terapia ormonale sostitutiva a base di estrogeni, oltre a un possibile supporto specialistico per affrontare la ridotta fertilità.
È essenziale eseguire controlli cardiologici regolari, come ecocardiogramma e risonanza magnetica, per individuare e sorvegliare eventuali malformazioni congenite, in particolare a carico dell’aorta. Anche l’apparato urinario va indagato mediante ecografia renale, per identificare anomalie strutturali spesso associate.
Sono consigliati esami periodici dell’udito e della vista, data l’elevata incidenza di disturbi sensoriali. In presenza di difficoltà scolastiche o disturbi emotivi, può risultare utile un intervento neuropsicologico e un eventuale supporto educativo individualizzato.
| Sintomo/Caratteristica | Incidenza / Frequenza | Note | Fonte |
|---|---|---|---|
| Bassa statura | Presente quasi in tutti i casi | Diventa evidente verso i 5 anni; assenza del picco di crescita adolescenziale (it.wikipedia.org, ncbi.nlm.nih.gov, medlineplus.gov) | Mayo Clinic, MedlinePlus, eMedicine |
| Insufficienza ovarica / Ritardo puberale | Molto comune | Amenorrea primaria; cicli mestruali assenti o brevi; gonadi “a strisce” | |
| Collo corto e pterigio (webbed neck) | Circa 30 % | Pieghe cutanee extra nella regione cervicale | |
| Linfedema (mani, piedi gonfi) | Presente alla nascita in molti casi | Dà aspetto a “dita insaccate” | |
| Bassissimo attacco dei capelli/orecchie | Comune | Caratteristiche morfologiche distintive | |
| Torace a scudo (ampio, capezzoli spaziali) | Comune | Ampio torace con capezzoli distanti | |
| Palato stretto e alto / Micrognazia | Riscontrati frequentemente | Palato ogivale e mandibola piccola | |
| Difetti cardiaci congeniti | 30–50 % | Bicuspidia aortica, coartazione, aorta dilatata | |
| Anomalie renali | Circa 30 % | Reno a ferro di cavallo, malrotazione renale | |
| Difetti scheletrici | Comune (es. cubito valgo, dita corte) | Ubicati al gomito e metacarpi | |
| Perdita udito | Frequente | Legata a otiti ricorrenti e deficit neurosensoriali | |
| Difetti oculari | Comune (miopia, strabismo, ptosi) | Comuni disturbi visivi | |
| Disturbi cognitivi / Apprendimento | 30–70 % (visual‑spaziali, aritmetica, memoria) | QI spesso normale | |
| Disturbi psicologici | Ansia, ADHD, depressione (incidenza variabile) | Impattano la qualità della vita |
Diagnosi
La diagnosi può essere formulata in diversi momenti, anche molto precocemente. Durante la gravidanza, anomalie sospette possono essere individuate tramite ecografie e confermate con esami genetici come l’amniocentesi o la villocentesi. Dopo la nascita, la presenza di caratteristiche fisiche specifiche può suggerire la diagnosi, così come un ritardo nella pubertà in adolescenza o problemi di infertilità in età adulta. Il test di riferimento rimane l’analisi del cariotipo, che permette di visualizzare le alterazioni cromosomiche tipiche della sindrome.
Dopo la nascita, l’identificazione può avvenire in epoca neonatale o infantile, soprattutto in presenza di segni caratteristici come linfedema, malformazioni cardiache, crescita rallentata o assenza di sviluppo puberale.
Nel corso della vita, è necessario un monitoraggio regolare attraverso esami clinici e strumentali ripetuti per individuare e trattare tempestivamente eventuali complicanze associate.
| Ambito diagnostico | Strumento o test | Scopo / Utilizzo | Fonte |
|---|---|---|---|
| Analisi cromosomica | Cariotipo 30 cellule (sangue) | Conferma diagnosi, identifica monosomia X, mosaicismi e anomalie X strutturali | (emedicine.medscape.com) |
| Test su cellule buccali o saliva (FISH/PCR) | Ricerca materiale del cromosoma Y (rischio di gonadoblastoma) | ||
| Laboratorio ormonale | LH, FSH | Valuta insufficienza ovarica; livelli elevati a fine pubertà | |
| ormone TSH e altri valori tiroidei | Screening per ipotiroidismo, frequente nella sindrome di Turner | ||
| HbA1c, glicemia, profilo lipidico | Controllo metabolico regolare per prevenzione di diabete e dislipidemia | ||
| Screening celiachia (anti-transglutaminasi) | Prevenzione e identificazione di celiachia, associata a TS | ||
| Imaging – Cardiologia | Ecocardiogramma, risonanza magnetica (MRI) | Valutazione di cardiopatie congenite (es. bicuspidia aortica, coartazione) e sorveglianza dell’aorta | |
| Elettrocardiogramma (ECG) | Identificazione di anomalie ritmiche o funzionali | ||
| Imaging – Renale | Ecografia renale | Individua difetti congeniti come rene a ferro di cavallo o malrotazioni | |
| Udito e otorinolaringoiatria | Audiometria infantile e/o adulta | Valuta ipoacusia conduttiva (da otite media) e senso-neuronale; monitoraggio ogni 3–5 anni | |
| Valutazione visiva | Visita oculistica, test visivi (refrazione, strabismo, colore) | Identifica ipermetropia, ptosi, strabismo e daltonismo rosso-verde | |
| Screening scheletrico | Valutazione ortopedica, T-score/MOC | Controllo per scoliosi e densità ossea per individuare osteoporosi precoce | |
| Valutazione genetico-clinica | Colloquio genetico, esame fisico dettagliato | Valutazione delle caratteristiche cliniche (bassa statura, collo, linfedema) ed eventuale consulenza genetica complementare |
Ecco un quadro completo delle comorbilità:
| Comorbilità | Percentuale/incidenza | Note | Fonte |
|---|---|---|---|
| Malattie autoimmuni | 61,2 % | Comprendono tiroidite di Hashimoto, vitiligine, psoriasi, celiachia, diabete tipo 1, IBS, ecc. | Studio monocentrico su ampio arco di follow-up (en.wikipedia.org) |
| Osteoporosi / riduzione densità ossea | 23,8 % | Fattore significativo per il rischio osteoporosi | |
| Ipertensione arteriosa | 23,8 % | Comune, va gestita per ridurre complicanze cardiovascolari | |
| Diabete tipo 2 o resistenza insulinica | 16,2 % | Rischio metabolico elevato, soprattutto con obesità o dislipidemia | |
| Tumori (neoplasie maligne) | 15,1 % (11,9 % maligni) | Comprendono principalmente carcinoma papillare tiroideo | |
| Difetti cardiaci congeniti | ~50 % dei pazienti | Bicuspidia aortica (30 %), coartazione aortica (15 %), rischio di dissezione aortica | |
| Cardiopatia acquisita / ipertensione | Fino al 50 % | Include cardiopatia coronarica precoce, danni vascolari | |
| Obesità / dislipidemia | Comune (non quantificata) | Contribuisce al rischio cardiovascolare | |
| Disturbi psichiatrici | Schizofrenia 0,6 %; tra chi ha disturbi dell’umore, 42,3 % hanno comorbidità psichiatriche multiple | Incidenza simile o leggermente più alta rispetto alla popolazione generale |
Non esiste al momento una cura definitiva per la sindrome di Turner, ma è possibile intervenire per migliorare la qualità di vita e prevenire complicanze. Una terapia con ormone della crescita (GH) viene prescritta per incrementare la statura finale, iniziando al manifestarsi di un rallentamento della crescita o statura bassa.
Per compensare l’insufficienza ovarica, si utilizza una terapia ormonale sostitutiva con estrogeni, che deve essere iniziata gradualmente in età prepuberale per imitare il normale sviluppo sessuale. Successivamente, viene aggiunta una terapia combinata estro-progestinica per mantenere la funzionalità ormonale in età adulta.
Inoltre, è essenziale affrontare le altre problematiche associate, come le malformazioni cardiache, disfunzioni renali, disturbi tiroidei e altre condizioni autoimmuni, attraverso un approccio multidisciplinare che coinvolga specialisti in endocrinologia, cardiologia, ginecologia e psicologia.
Sebbene possa ridurre l’aspettativa di vita principalmente per problemi cardiovascolari e metabolici, una diagnosi tempestiva e una gestione medica appropriata permettono di vivere una vita soddisfacente e relativamente normale. La presa in carico continua e multidisciplinare è fondamentale per monitorare e prevenire le complicazioni.
Gli studi più recenti evidenziano il ruolo non solo della monosomia X, ma anche di meccanismi epigenetici complessi nel determinare il quadro clinico della sindrome. La perdita parziale o totale del cromosoma X influenza l’espressione di alcuni geni che solitamente “sfuggono” all’inattivazione del cromosoma X (i cosiddetti geni escape), come SHOX, implicato nello sviluppo scheletrico. Inoltre, sono in corso ricerche per comprendere come variazioni epigenetiche, come la metilazione del DNA, possano modulare la gravità delle manifestazioni cliniche e contribuire alla variabilità fenotipica tra le pazienti.
Le anomalie cardiovascolari rappresentano una delle principali cause di morbilità e mortalità nelle persone con sindrome di Turner. Tra le più comuni figurano la bicuspidia aortica, la coartazione dell’aorta e la dilatazione dell’aorta ascendente, che può evolvere in dissezione aortica. Quest’ultima, pur rara, rappresenta una complicanza potenzialmente letale. La prevalenza di queste condizioni varia anche in funzione del cariotipo: le pazienti con monosomia completa (45,X) presentano un rischio significativamente maggiore rispetto a quelle con mosaicismo. La sorveglianza cardiologica regolare tramite ecocardiogramma e risonanza magnetica è essenziale per un intervento tempestivo.
Analisi epidemiologiche su larga scala, come quelle del Global Burden of Disease (GBD), hanno permesso di stimare con maggiore precisione la prevalenza della sindrome di Turner a livello mondiale. I dati mostrano una prevalenza globale tra 11 e 12 casi ogni 100.000 bambine sotto i 14 anni, con variazioni significative in base al contesto socioeconomico. Nei paesi ad alto indice di sviluppo (High SDI), la prevalenza risulta più alta, verosimilmente per via di una migliore capacità diagnostica. Inoltre, sebbene si sia osservato un aumento dei casi diagnosticati, è stato registrato un sensibile miglioramento negli esiti clinici, con una riduzione dei cosiddetti DALYs (anni di vita persi per disabilità o morte prematura).
Sindrome di Turner, tra i sintomi la bassa statura. Nuovi test molecolari rapidi possono migliorare la diagnosi e permettere un trattamento per migliorare la qualità della vita delle pazienti
Oltre all’analisi convenzionale del cariotipo, si stanno sviluppando nuovi test molecolari rapidi basati sull’amplificazione di sequenze specifiche del DNA. Tali metodologie permettono l’identificazione di microdelezioni, isocromosomi o mosaicismi con una maggiore sensibilità e tempistiche più rapide. Alcuni di questi test, come il multiplex PCR targeting loci del cromosoma X, sono stati validati come strumenti diagnostici preliminari in pazienti pediatrici con bassa statura o amenorrea primaria. Queste tecnologie offrono un vantaggio nei contesti con risorse limitate o in caso di necessità di diagnosi rapida.
Oltre alla terapia standard con ormone della crescita e terapia ormonale sostitutiva, sono in corso studi clinici su molecole a lunga durata d’azione come somapacitan e lonapegsomatropin, che mirano a migliorare l’efficacia e la compliance terapeutica. Inoltre, molecole come vosoritide (originariamente sviluppata per l’acondroplasia) sono in fase di sperimentazione anche nelle pazienti con mutazioni nel gene SHOX, potenzialmente rilevanti anche per alcune forme della sindrome. L’obiettivo è massimizzare il potenziale di crescita e ridurre il divario staturale rispetto ai coetanei.
Progetti come InsighTS Registry raccolgono in modo sistematico i dati clinici di pazienti con sindrome di Turner, contribuendo a delineare meglio la storia naturale della patologia, l’efficacia dei trattamenti e l’insorgenza delle comorbilità. Questi registri includono informazioni genetiche, endocrinologiche, cardiologiche, cognitive e riproduttive, e permettono una condivisione internazionale dei dati per migliorare la gestione clinica. Anche in Italia, gruppi come l’Italian Study Group for Turner Syndrome collaborano alla raccolta di dati clinici utili per indirizzare la ricerca futura.
La sfida principale nei prossimi anni sarà integrare i dati genetici, epigenetici e clinici per personalizzare la gestione terapeutica delle pazienti. La medicina di precisione, già in atto in altri ambiti della genetica, potrebbe essere applicata anche alla sindrome di Turner, consentendo diagnosi più precoci e terapie mirate. Inoltre, le ricerche sull’utilizzo di cellule staminali ovariche o su strategie di fertilità assistita innovative offrono speranze future in termini di funzione riproduttiva. Per passare dalla teoria alla pratica clinica, sono necessari ulteriori trial controllati su larga scala.
